Lưu vực sông khá rộng lớn và có dân cư thưa thớt, song cũng có vài thị trấn nằm bên bờ sông. Bắt đầu tại Minas Gerais, sông chảy qua Pirapora, São Francisco, Januária, Bom Jesus da Lapa, hai thành phố song sinh là Petrolina và Juazeiro, và Paulo Afonso. Vùng nội địa khô cằn và không có dân cư, vì vậy các thị trấn hầu hết đều nhỏ và cô lập. Chỉ có Petrolina và Juazeiro phát triển thành các thành phố bậc trung và trở nên thịnh vượng do có ngành sản xuất hoa quả dựa vào thủy lợi.